周以侹课题组《Cell Discovery》发文揭示胰岛素/IGF信号传导调节的新机制

支架蛋白胰岛素受体底物1（IRS-1）是胰岛素/IGF信号传导中的一个重要节点。人们早就认识到，IRS-1的稳定性取决于其内膜靶向性。然而，IRS-1如何靶向细胞内膜，以及实际靶向的细胞内膜类型，仍知之甚少。

2023年8月1日，浙江大学周以侹、郑莉灵、蒋靓君及高修奎共同通讯在《Cell Discovery》在线发表了题为“VAPB-mediated ER-targeting stabilizes IRS-1 signalosomes to regulate insulin/IGF signaling”的研究论文，该研究揭示VAPB介导的ER靶向稳定IRS-1信号体以调节胰岛素/IGF信号传导。该研究发现相分离介导了附着在内质网（ER）上的IRS-1点。VAPB是一种ER锚定蛋白，介导ER和其他细胞器膜之间的连接，被鉴定为IRS-1的直接相互作用伴侣。VAPB主要结合活性IRS-1，因为IGF-1增强了VAPB-IRS-1的结合，并且YXXM基序的9个酪氨酸残基的取代破坏了VAPB-IRS-1的连接。

该研究进一步描述了IRS-1的FFAT样基序中的Y745和Y746残基介导了与VAPB的结合。值得注意的是，VAPB将IRS-1靶向ER，随后保持其稳定性。一致地，小鼠VAPB的消融导致IRS-1的下调、胰岛素信号传导的抑制和葡萄糖不耐受。肌萎缩侧索硬化症（ALS）衍生的VAPB P56S突变体也通过干扰IRS-1的内质网束缚而损害IRS-1稳定性。总之，该研究揭示了一种以前未被重视的凝聚物-膜接触（CMC），VAPB通过将其靶向ER膜来稳定无膜IRS-1信号体。

另外，2022年6月28日，浙江大学周以侹、郑莉灵及鲍彰共同通讯在《Cell Discovery》在线发表了题为“Phase separation of Insulin Receptor Substrate 1 drives the formation of insulin/IGF-1 signalosomes”的研究论文，该研究描述了IRS-1介导的信号体的LLPS作为胰岛素/IGF-1信号传导的组织中心的机制，并暗示了异常IRS-1 LLPS在代谢性疾病中的作用。

作为真核细胞中最丰富的膜室， ER与其他细胞器形成多重接触，为细胞器通讯、脂质转移和钙信号传导提供平台。越来越多的证据表明，ER也与通过生物分子缩合/相分离形成的无膜细胞器有关。最近的研究表明，ER膜表面直接影响系留冷凝物的组装和尺寸。VAP（VAPA和VAPB）是在ER和其他细胞器膜之间产生束缚的主要参与者。然而，VAP是否参与介导凝聚物-膜接触（CMC）在很大程度上仍未被探索。

胰岛素/胰岛素样生长因子（IGF）信号调节多种关键生理事件，包括分化、代谢和生长。支架蛋白IRS-1作为胰岛素/IGF途径中的关键节点，募集并激活下游含有Src同源性2（SH2）的效应子。IRS-1的细胞内膜附着与其磷酸化状态相关，并决定其周转。细胞内膜部分含有Tyr磷酸化的活性IRS-1，而IRS-1的胞质再分配导致降解。然而，IRS-1实际靶向的细胞内膜类型尚不清楚。鉴于IRS-1中没有跨膜结构域，IRS-1信号体如何靶向细胞内膜也仍然未知。

该研究发现相分离介导的IRS-1液滴靶向ER。研究者的筛选进一步确定ER锚定蛋白VAPB是IRS-1的潜在相互作用伙伴之一。事实上，该研究描述了介导IRS-1–VAPB相互作用的关键氨基酸残基，并表明VAPB介导的CMC通过将其靶向ER来稳定IRS-1。敲除VAPB导致小鼠IRS-1表达减少、胰岛素信号受损和葡萄糖稳态异常。肌萎缩侧索硬化症（ALS）衍生的VAPB P56S突变体损害IRS-1的稳定性和ER束缚。基于这些观察，ER及其VAPB介导的与无膜IRS-1信号体的连接可能与胰岛素/IGF信号的调节有关。

文章模式图（图源自Cell Discovery ）

值得注意的是，VAPB将IRS-1靶向ER，随后保持其稳定性。一致地，小鼠VAPB的消融导致IRS-1的下调、胰岛素信号传导的抑制和葡萄糖不耐受。肌萎缩侧索硬化症（ALS）衍生的VAPB P56S突变体也通过干扰IRS-1的内质网束缚而损害IRS-1稳定性。总之，该研究揭示了一种以前未被重视的凝聚物-膜接触（CMC），VAPB通过将其靶向ER膜来稳定无膜IRS-1信号体。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00576-6

https://www.nature.com/articles/s41421-022-00426-x